新闻中心

新闻中心

及时获取东莱新闻动态

隧道烘箱冷却段VHP灭菌探讨

发布时间:

2026-08-18

一、背景：隧道烘箱冷却段VHP灭菌的必要性

隧道烘箱用于西林瓶、安瓶等包装容器的干热灭菌和除热原。容器经预热段、加热段达到无菌、无热原状态后，进入冷却段在A级单向流保护下降温至灌装温度。

冷却段内部表面、风道、冷却盘管、HEPA过滤器及传感器等如果存在微生物污染，可能通过气流或接触污染已灭菌容器。因此，冷却段作为已灭菌容器的直接暴露区域，其内部表面需要定期进行生物去污/灭菌。

VHP（汽化过氧化氢）因具有低温、无残留、可自动化、对孢子杀灭能力强等优点，成为隧道烘箱冷却段生物去污的优选方式。但冷却段并非完全密闭腔体，存在进瓶口、出瓶口、检修门、风管接口等泄漏通道，VHP泄漏不仅影响灭菌效果，还对人员和环境造成风险。因此，必须从灭菌工艺和灭菌方式上系统地控制泄漏，保证灭菌成功。

二、法规依据分析

法规通常不强制规定隧道烘箱冷却段必须采用VHP，但要求与已灭菌容器直接接触的设备表面应保持无菌/受控，灭菌/去污方法应经过验证，且灭菌工艺应稳定、可重现。

1. 主要GMP法规要求

（1）中国GMP（2010年修订）附录1《无菌药品》

  • 设备表面应易于清洁和灭菌，与产品直接接触的表面应经过灭菌；
  • 灭菌方法应经过验证，包括物理参数和生物指示剂验证；
  • 干热灭菌/去污隧道应能稳定达到容器灭菌和除热原要求，冷却段应采取防止再污染的措施；
  • 在《无菌附录》意见征求稿第一百七四条：任何与灭菌后组件接触的隧道烘箱部件应当进行适当的灭菌或消毒。

（2）EU GMP Annex 1（2022年修订版）

  • 无菌生产设施应建立污染控制策略（CCS），所有与产品直接接触的设备表面应经过灭菌或去污，方法需验证；
  • 干热灭菌/去热原隧道的冷却段应使用HEPA过滤空气，维持A级单向流和正压，防止已灭菌容器再污染；

（3）FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing（2004）

  • 接触无菌产品的设备表面应无菌；
  • 隧道烘箱冷却段应提供HEPA过滤空气并保持正压，防止已灭菌容器再污染；

2. VHP技术指南依据

  • 中国药典2020年版通则1421《灭菌法》：化学气体灭菌应明确浓度、温度、湿度、作用时间，使用生物指示剂验证，关注残留和材料兼容性。
  • USP <1229.11> Vapor Phase Sterilization：对汽相灭菌工艺开发、验证、参数控制、生物指示剂选择、残留去除等进行描述。
  • PDA TR3：涉及隧道烘箱验证，包括冷却段防止再污染的控制。
  • PDA TR70：将VHP列为设备表面生物去污方法，强调分布均匀性、最差位置确认和生物指示剂验证。
  • ISO 14937：化学灭菌工艺验证的通用框架，适用于VHP。

三、隧道烘箱冷却段VHP灭菌系统设计与循环灭菌方式

1. 系统设计要点

隧道烘箱冷却段通常需要集成或连接VHP发生系统，主要设计包括：

  • VHP注入口和回风口：布置在冷却段内，保证H₂O₂蒸汽覆盖冷却段内壁、风道、传感器、死角等部位。
  • 隔离：灭菌时冷却段前后通过隔离闸板、风阀等与加热段、灌装区隔离，防止H₂O₂泄漏和交叉污染。
  • 循环风机：利用灭菌器自身循环风机或辅助风机，使VHP在腔体内均匀分布。
  • 温湿度传感器：监控灭菌过程温湿度，防止冷凝。
  • H₂O₂浓度传感器：用于过程监控和排残确认。
  • 催化分解/排风单元：用于灭菌后排残，将H₂O₂分解为水和氧气，或通过排风系统排出。
  • 安全联锁：灭菌期间防止人员进入，泄漏时报警停机。

2. 循环灭菌方式的原理与优势

隧道烘箱冷却段不是密闭腔体，传统的“单次通过”VHP灭菌（即持续注入VHP并同时排风）容易因排风和腔体正压导致H₂O₂向周围环境泄漏。循环灭菌方式通过将冷却段与VHP灭菌器构成一个闭合循环回路，使VHP在内部循环，大幅减少向外的气体排放和泄漏驱动力。

循环灭菌的典型流程如下：

（1）闭合循环回路建立

  • 关闭冷却段进瓶口、出瓶口的隔离闸板密封；
  • 关闭新风阀和排风阀；
  • 连接管道，使冷却段与VHP灭菌器之间形成闭合回路。

此时，冷却段与外部环境的直接气流交换被切断，VHP在回路内循环，不主动向环境排放。

（2）VHP循环注入与保持

  • VHP灭菌器汽化35% H₂O₂溶液，将蒸汽注入循环回路；
  • VHP循环风机将VHP送入冷却段各区域，再返回发生器；
  • 通过浓度\温湿度传感器反馈，间歇或持续补充H₂O₂；
  • 在保持阶段，VHP持续循环，强化分布均匀性，并减少因局部浓度不足导致的灭菌失败。

（3）排残阶段切换

  • 达到灭菌时间后，停止注入；
  • VHP灭菌器切换排风模式，将循环气体引入触媒分解器进行残留气体分解；
  • 补充经过HEPA过滤的新鲜空气，将H₂O₂浓度降至安全限值（通常≤1 ppm）。

3. 循环灭菌减少泄漏的主要机制

  • 降低排风量：单次通过方式需要持续排风，排风管路和腔体正压会驱动VHP向外泄漏；循环方式排风量极小，仅在排残阶段切换，显著降低泄漏总量。
  • 降低腔体压力：循环回路中可通过调节风机转速开度，使冷却段相对于外部环境保持微正压，防止VHP外逸。
  • 提高VHP利用率：VHP在回路内循环，减少因排放造成的损失，降低补充量，从而降低泄漏风险。
  • 改善分布均匀性：循环气流可携带VHP反复流经死角、风道和过滤器，提高灭菌效果，减少因局部浓度不足而延长灭菌时间或增加注入量所带来的额外泄漏风险。

四、非密闭腔体VHP泄漏风险及控制策略

1. VHP泄漏的主要途径

隧道烘箱冷却段VHP灭菌时，H₂O₂可能从以下部位泄漏：

  • 进瓶口/出瓶口：与加热段、灌装区连接的开口，通常有挡板或风幕，但难以完全密封；
  • 检修门、观察窗、穿线孔：密封条老化或安装不良；
  • 排风/回风管路接口：风阀关闭不严或管路渗漏；
  • 与加热段连接的过渡段：高温与低温交界处，密封件易变形；

2. 灭菌工艺上的泄漏控制

（1）灭菌前密封性确认

  • 对进瓶口、出瓶口闸板进行密封，尽可能封闭开口；
  • 关闭所有与外部相通的阀门，确认风阀位置正确。

（2）压力控制策略

  • 灭菌期间建议采用微正压控制，使冷却段内部压力略高于周围环境，尽量防止H₂O₂向外扩散；

（3）温湿度控制

  • VHP灭菌起始温度通常控制在20～30℃；
  • 相对湿度应控制在避免冷凝的水平，防止H₂O₂在低温表面冷凝，造成局部浓度不均和材料腐蚀，同时减少因冷凝导致的气体损失和泄漏风险。

（4）阶段化工艺设计

  • 准备阶段：关闭闸板、风阀，建立循环回路，进行密封性确认；
  • 除湿阶段：通过VHP灭菌器循环回路干燥空气，降低相对湿度；
  • 注入阶段：向循环回路注入VHP，浓度上升；
  • 保持阶段：维持浓度、温度、湿度和时间，确保杀灭效果；
  • 排残阶段：切换至催化分解/排风，补充新风，降至安全限值。

（5）参数优化

  • 适当提高循环风量可改善VHP分布，减少死角，从而可降低所需浓度或缩短时间，间接降低泄漏量；
  • 优化注入速率，避免冷却段内压力波动过大导致泄漏；
  • 保持阶段采用间歇注入，维持浓度稳定，减少过量注入引起的压力升高和泄漏。

3. 灭菌方式/工程上的泄漏控制

（1）循环灭菌闭式回路

循环灭菌是减少泄漏最有效的方式之一。通过闭合回路使VHP在内部循环，不直接向环境排放，泄漏驱动压力小。

（2）物理隔离与密封

  • 进瓶口和出瓶口闸板全部落下；
  • 检修门采用耐H₂O₂的密封条，并定期更换；
  • 所有穿线孔、传感器安装座采用密封接头；

（3）催化分解与排风处理

  • 排残阶段的气体必须经过触媒分解器将H₂O₂分解为水和氧气后排放，或通过专用排风系统高空排放；
  • 排风管路应保持负压，防止H₂O₂倒流；

（4）泄漏监测与安全联锁

  • 在冷却段外部、加热段出口、灌装区入口及人员操作区域安装低量程H₂O₂传感器，实时监测环境浓度；
  • 设定报警限值（如≤1 ppm），超过限值时自动停止注入、加大排风，并触发声光报警；
  • 灭菌期间联锁隔离门，防止人员误入。

（5）设备维护与密封件管理

  • 定期检查并更换密封条、风阀密封件；
  • 评估VHP对密封材料的兼容性，选用耐氧化材料（如硅橡胶、氟橡胶）。

五、验证要点

1. 物理参数确认

  • 温度、相对湿度、H₂O₂浓度、注入量/速率、保持时间；
  • 循环风量；
  • 浓度分布均匀性。

2. 最差位置确认

  • 风道死角、HEPA过滤器下游、传感器、门边、进/出瓶口密封处；
  • 这些位置不仅是灭菌最差位置，也是泄漏高风险位置，应重点验证。

3. 生物指示剂挑战

  • 常用嗜热脂肪地芽孢杆菌孢子，孢子载体数量≥10⁶ CFU/载体；
  • 放置在确认的最差位置，特别是进/出瓶口密封处、过滤器表面、风道死角；
  • 灭菌后全部培养应为阴性，证明达到≥6-log杀灭。

4. 化学指示剂

  • 用于日常周期确认H₂O₂分布和暴露情况，但不能替代生物指示剂验证。

 

六、注意事项

  1. 避免冷凝：VHP灭菌应保持“干式”过程。温湿度控制不当会导致H₂O₂在表面冷凝，造成分布不均、腐蚀、生物指示剂结果失真，并增加局部泄漏风险。
  2. 材料兼容性：H₂O₂对某些金属、聚合物、电子元件有氧化/腐蚀作用，长期使用需关注设备老化，特别是密封件和传感器。
  3. 人员安全：H₂O₂有刺激性和氧化性。灭菌期间应联锁隔离，泄漏监测，排残至安全限值后方可进入。
  4. 产品残留风险：冷却段VHP灭菌通常为空载状态。若有容器在冷却段内，需评估H₂O₂残留对氧化敏感产品的影响。
  5. 温度管理：灭菌前需将冷却段降至适宜温度。若残留高温，H₂O₂分解加快，并可能对设备材料产生热应力和氧化协同作用。
  6. 微正压的平衡：需通过循环回路和自动控制系统维持压力与浓度的动态平衡，避免灭菌失败。

 

七、结论

法规并未强制要求隧道烘箱冷却段必须采用VHP灭菌，但GMP、EU GMP Annex 1、FDA指南和中国药典等均要求已灭菌容器直接暴露的设备表面必须保持无菌/受控，灭菌/去污方法必须经过验证。

VHP作为一种成熟的化学灭菌技术，适用于隧道烘箱冷却段的生物去污。但冷却段非密闭腔体的特性要求必须从灭菌工艺和灭菌方式上系统控制泄漏。采用循环灭菌方式，通过建立闭合循环回路、微正压控制、物理密封、催化分解排残，可显著减少H₂O₂气体外泄，保证灭菌过程安全、有效且可重现。

相关新闻

暂无数据

暂无数据